Toxicidad oral a los 28 días – OCDE 407
Descripción
La prueba OECD 407 evalúa los efectos tóxicos de una sustancia administrada por vía oral diariamente durante 28 días en roedores. Constituye el primer paso en la evaluación de la toxicidad por dosis repetidas: mientras que una prueba de toxicidad aguda mide las consecuencias de una única exposición, la OECD 407 destaca los efectos que solo aparecen con la repetición: acumulación en los tejidos, adaptación metabólica y daño progresivo a un órgano diana.
Esta prueba identifica los órganos afectados, establece una relación dosis-respuesta y determina un NOAEL (dosis sin efecto adverso observado), un dato fundamental para cualquier evaluación de riesgos y clasificación reglamentaria de una sustancia.
Objetivo del análisis
El estudio persigue cuatro objetivos complementarios:
- Identificar los órganos diana de la toxicidad: hígado, riñón, tiroides, sistema hematopoyético, sistema nervioso.
- Caracterizar la relación dosis-respuesta y determinar el NOAEL, así como el LOAEL.
- Para detectar efectos funcionales tempranos, incluidos los efectos neuroconductuales y endocrinos.
- Evaluar la reversibilidad de los efectos observados utilizando un grupo satélite mantenido sin tratamiento después del período de exposición.
Los resultados también sirven para calibrar las dosis de un posible estudio subcrónico de 90 días, evitando la selección de una dosis alta que haría que el grupo resultara ininterpretable.
Metodología de la OCDE 407
| Pauta | OCDE 407 (versión 2008) |
| Especies preferidas | Rata |
| Vía administrativa | Vía oral: alimentación forzada, incorporación a los alimentos o al agua potable |
| Tiempo de exposición | 28 días, administración diaria |
| Grupos experimentales | Al menos 3 niveles de dosis + 1 grupo de control |
| Personal | 5 machos y 5 hembras por grupo |
| Grupo satélite | Opcional: 10 animales (5 por sexo), período de recuperación de al menos 14 días |
| Resultado del producto | NOAEL, LOAEL, órganos diana, reversibilidad |
Las dosis se seleccionan de manera que se produzca un efecto tóxico observable a la dosis más alta, sin causar la muerte ni un sufrimiento excesivo, y que no se genere ningún efecto a la dosis más baja.
Parámetros evaluados
Monitorización clínica : observación diaria de signos de toxicidad, pesaje regular y control del consumo de alimentos y líquidos.
Observaciones funcionales — realizadas en la cuarta semana: reactividad sensorial a los estímulos, fuerza de agarre, actividad motora.
Análisis biológicos : hematología completa y bioquímica clínica, realizados al final de la exposición.
Parámetros endocrinos : la revisión de 2008 incorporó medidas sensibles a la función endocrina, siendo la función tiroidea de particular interés. Estos parámetros proporcionan una señal de alerta temprana en un estudio general de toxicidad, pero no constituyen por sí solos una prueba completa de disrupción endocrina.
Necropsia e histopatología : pesaje de órganos seguido de examen histopatológico de una extensa lista de tejidos: cerebro, médula espinal, ojo, estómago, intestinos, hígado, riñones, glándulas suprarrenales, bazo, corazón, timo, tiroides, tráquea, pulmones, gónadas y órganos sexuales accesorios, vejiga, ganglios linfáticos, nervio periférico, músculo esquelético, hueso y médula ósea.
Interpretación y consecuencias regulatorias
El NOAEL del estudio no es solo una cifra de informe: determina si su sustancia tendrá que llevar una STOT-RE (toxicidad específica para órganos diana, exposición repetida) según el reglamento CLP.
Los valores de referencia de CLP se expresan para un estudio de 90 días. Para un estudio de 28 días, se multiplican por tres :
| Clasificación STOT-RE | Valor de referencia: estudio oral de 28 días (rata) |
|---|---|
| Categoría 1 | C ≤ 30 mg/kg p.c./día |
| Categoría 2 | 30 < C ≤ 300 mg/kg p.c./día |
Según el reglamento REACH, un estudio de toxicidad por dosis repetidas de 28 días es obligatorio para cantidades de 10 toneladas anuales o más por solicitante. El umbral de 100 toneladas activa la obligación de realizar un estudio subcrónico de 90 días.
¿OCDE 407 u OCDE 408? ¿Cuál elegir?
Esta es la pregunta que determina su presupuesto y cronograma, y el error de arbitraje más costoso con el que nos encontramos.
El ensayo 407 no una versión económica del ensayo 408. Su menor tamaño de muestra y su corta duración le confieren menor sensibilidad: un resultado negativo en 28 días no permite concluir que no existe ningún efecto por exposición prolongada, y las autoridades no lo aceptarán como sustituto cuando la normativa exija un estudio de 90 días.
La norma OECD 407 es la opción adecuada cuando su tonelaje se sitúa entre 10 y 100 toneladas anuales, cuando no dispone de datos de dosis repetidas sobre la sustancia o cuando necesita calibrar las dosis para un próximo estudio de 90 días.
diríjase directamente al formulario OECD 408 : realizar un estudio 407 y luego un 408 posteriormente cuesta más que solicitar el estudio subcrónico desde el principio.
Para obtener más información: OECD 408, estudio de toxicidad oral subcrónica de 90 días y nuestra descripción general de los ensayos de toxicidad subaguda y subcrónica.
Sectores y aplicaciones afectados
- Industria química : registro REACH de sustancias a partir de 10 toneladas anuales.
- Productos biocidas y fitofarmacéuticos : preparación de expedientes de aprobación de sustancias activas.
- Nutracéuticos y complementos alimenticios : evaluación de la seguridad de nuevos ingredientes.
- Alimentación animal y sanidad animal : fichas sobre aditivos y premezclas.
- Dispositivos médicos : evaluación biológica en el marco de los requisitos de seguridad.
El sector cosmético constituye una excepción: dado que las pruebas en animales están prohibidas a efectos del Reglamento 1223/2009, esta prueba no puede realizarse con el fin de evaluar la seguridad de los cosméticos en la Unión Europea.
¿Por qué utilizar YesWeLab?
Un estudio de dosis repetidas requiere un presupuesto considerable, varios meses de planificación y experimentación con animales que nadie desea repetir. La elección del laboratorio y el diseño del plan de estudio no son variables que se puedan ajustar.
Te ponemos en contacto con laboratorios asociados seleccionados por su dominio de las directrices de la OCDE. Nuestros socios operan de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio, requisito indispensable para que el estudio sea aceptado en el expediente reglamentario.
Nuestro apoyo comienza con los factores clave para el éxito del estudio: la elección de la vía de exposición, la duración del tratamiento (entre 28 y 90 días) y el desarrollo de un plan de dosificación adaptado a la sustancia y a sus obligaciones legales. Nuestra plataforma centraliza sus solicitudes, presupuestos e informes, con un único punto de contacto de principio a fin.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es el plazo previsto para una prueba OECD 407?
La fase de exposición dura cuatro semanas, seguida de la caracterización analítica preliminar, un posible estudio de determinación de dosis, histopatología y redacción del informe. Un plazo total de tres a seis meses es realista, dependiendo de la complejidad de la sustancia y la disponibilidad del laboratorio.
¿Es suficiente la prueba 407 para el registro REACH?
Cumple con el requisito aplicable al rango de 10 a 100 toneladas por año. Por encima de 100 toneladas, se hace necesario el estudio subcrónico de 90 días y la prueba 407 no lo reemplaza.
¿Se puede realizar esta prueba por una vía distinta a la oral?
No. La norma OECD 407 se refiere específicamente a la vía oral. Para la exposición principalmente respiratoria (polvos, aerosoles, sustancias volátiles), la directriz aplicable es la OECD 412 durante 28 días o la OECD 413 durante 90 días.
¿Es esencial el grupo satélite?
Es opcional, pero se recomienda encarecidamente siempre que se prevea un efecto con la dosis alta. Demostrar que un evento adverso remite tras catorce días sin exposición suele tener un peso significativo en la evaluación final del riesgo.
Véase también
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