Toxicité orale aiguë – test OCDE 423 (Méthode par classe de toxicité aiguë)

La ligne directrice OCDE 423 décrit une approche séquentielle pour évaluer la toxicité orale aiguë et classer rapidement une substance selon le SGH/CLP. Contrairement aux méthodes historiques centrées sur la DL50, la 423 attribue une classe de toxicité à partir des réponses observées à des paliers de dose standards, en utilisant un nombre réduit d’animaux et des critères humanitaires stricts. Cette méthode est largement acceptée par les autorités réglementaires et s’intègre aux exigences BPL/GLP pour des dossiers REACH, biocides et phytosanitaires, avec un rapport exploitable dans IUCLID.

Objectifs et positionnement de la méthode

L’OCDE 423 vise à fournir des informations suffisantes pour la classification du danger après une exposition orale unique, sans estimer une valeur précise de DL50. Elle convient lorsque l’objectif principal est la catégorisation SGH/CLP efficace des substances et mélanges, la communication du danger et l’entrée en conformité réglementaire. La méthode s’emploie en priorité quand des options de renoncement fondées sur les données existantes, le QSAR ou la lecture croisée ne permettent pas d’éviter l’essai in vivo.

Principe méthodologique et logique séquentielle

La méthode OCDE 423 administre la substance d’essai par voie orale à des paliers prédéfinis, typiquement 5, 50, 300 et 2 000 mg/kg pc. L’administration se fait à un seul sexe, généralement des femelles, pour limiter la variabilité et le nombre d’animaux. Après chaque étape, la dose suivante est décidée en fonction des réponses observées, principalement la mortalité et les signes cliniques. Les résultats conduisent à classer la substance dans une classe de toxicité aiguë ou à poursuivre l’exploration à la dose supérieure ou inférieure. La logique de décision permet d’arrêter l’étude dès que l’information nécessaire à la classification est obtenue, en évitant toute exposition inutile à des doses susceptibles d’entraîner des souffrances marquées.

Déroulé expérimental et conditions d’essai

Les animaux sont des jeunes adultes en bonne santé, femelles nullipares non gravides sauf justification contraire. Une acclimatation d’au moins cinq jours est respectée. Les sujets sont à jeun avant le gavage, puis la substance est administrée en une dose unique par sonde gastrique ou canule d’intubation adaptée. Les volumes administrés sont contrôlés, avec l’eau comme véhicule de préférence; d’autres véhicules peuvent être employés si justifiés et compatibles. L’étude comprend une observation rapprochée dans les premières heures, puis quotidienne pendant au moins 14 jours, avec enregistrement systématique des signes cliniques, de la mortalité, des temps d’apparition et de réversibilité des effets. Les poids corporels sont mesurés avant la dose puis au moins une fois par semaine; une autopsie macroscopique est réalisée chez tous les animaux, avec histologie ciblée lorsque nécessaire.

Choix des doses et gestion des points limites

Le choix du premier palier est guidé par les données disponibles sur la substance ou ses analogues. En l’absence d’information, un palier intermédiaire est souvent retenu afin d’optimiser la progression. La séquence s’ajuste selon la mortalité observée et la toxicité manifeste, avec application de critères humanitaires pour l’euthanasie des animaux moribonds ou en détresse sévère. Les expositions à des doses connues pour être corrosives ou fortement irritantes doivent être évitées. Un essai limite peut être envisagé à 2 000 mg/kg si l’on s’attend à une faible toxicité.

Données collectées, interprétation et classification SGH

Pour chaque animal, les observations cliniques, le moment des effets, la mortalité éventuelle, les poids corporels et les résultats d’autopsie sont rapportés. Les données sont ensuite synthétisées par dose pour établir la classe de toxicité aiguë, conformément aux critères SGH/CLP. La méthode ne vise pas l’estimation de la DL50; elle fournit une catégorisation robuste et reproductible, suffisante pour l’étiquetage, la gestion des risques et la conformité réglementaire. Le rapport d’étude comprend l’identification de la substance et du lot, la pureté, le véhicule, la formulation, les conditions d’hébergement, la justification du schéma de dose, les tableaux de résultats, la discussion et les conclusions. En BPL/GLP, l’assurance qualité, la traçabilité, l’archivage et un format compatible IUCLID sont assurés.

Différences clés avec l’OCDE 420

La 423 et la 420 poursuivent le même objectif de classification, mais diffèrent par la logique opératoire. L’OCDE 423 suit une méthode par classe de toxicité aiguë fondée sur la mortalité observée à des paliers prédéfinis et une prise de décision séquentielle stricte. L’OCDE 420 s’appuie sur la méthode de la dose prédéterminée, en recherchant la dose la plus basse induisant une toxicité manifeste, sans nécessairement observer de mortalité, puis en déduisant la catégorie. En pratique, la 423 est souvent privilégiée quand la mortalité constitue le critère déterminant le plus pertinent pour la décision réglementaire, tandis que la 420 est intéressante pour limiter les décès et raisonner sur la toxicité manifeste. Le choix entre les deux se fait en fonction des attentes réglementaires, de l’éthique animale et du profil toxicologique pressenti.

Bonnes pratiques et principes 3R

Conformément aux principes 3R, l’OCDE 423 doit être envisagée après une revue critique des informations disponibles et des alternatives. La réduction du nombre d’animaux est obtenue par la logique séquentielle et l’arrêt précoce dès qu’une classe peut être attribuée. Le raffinement s’exprime par l’évitement des doses susceptibles d’induire des souffrances importantes, par l’emploi de critères humanitaires et par une surveillance clinique étroite. Lorsque le poids de preuve permet de renoncer à l’essai ou de le recouper, ces options sont privilégiées.

L’accompagnement YesWeLab

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