Toxicidad por inhalación a los 90 días – OCDE 413
Descripción
La norma OECD 413 es el estudio de referencia para caracterizar la toxicidad de una sustancia cuando se inhala repetidamente durante 90 días. Es la prueba que exigen los organismos reguladores al establecer un valor umbral legalmente vinculante para la exposición respiratoria prolongada, ya sea en trabajadores que desempeñan un trabajo específico o en consumidores que la utilizan habitualmente.
Trece semanas de exposición nos permiten observar lo que un estudio de cuatro semanas no puede mostrar: la retención progresiva de materiales poco solubles en el pulmón, el establecimiento de una respuesta inflamatoria crónica y el daño sistémico resultante del paso de la sustancia a la circulación.
Objetivo del análisis
- Determinar el NOAEC y el LOAEC con una potencia estadística adecuada para efectos de pequeña amplitud.
- Distinga entre los efectos locales sobre el sistema respiratorio y los efectos sistémicos.
- Caracterizar la retención pulmonar de sustancias poco solubles, un fenómeno que solo se manifiesta con el tiempo.
- Documentación de la inflamación pulmonar mediante lavado broncoalveolar.
- Determinar la reversibilidad de los efectos utilizando un grupo satélite expuesto a la concentración más alta.
Metodología de la OCDE 413
| Pauta | OCDE 413 (versión 2018) |
| Especies preferidas | Rata |
| Ruta de la exposición | Inhalación: se prefiere el modo solo nasal |
| Duración | 13 semanas, o un mínimo de 90 días — 6 horas al día, 5 días a la semana |
| Grupos experimentales | 3 concentraciones + control expuesto al aire y/o vehículo |
| Personal | 10 machos y 10 hembras por grupo |
| Grupo satélite | 10 machos y 10 hembras en la concentración más alta, recuperación de al menos 14 días |
| Tamaño de partícula requerido | MMAD de 1 a 3 µm, desviación estándar geométrica de 1,5 a 3,0 |
| Resultado del producto | NOAEC, LOAEC, órganos diana, retención pulmonar, reversibilidad |
Se permite la exposición los siete días de la semana para ciertas aplicaciones específicas, previa justificación. Los requisitos de control atmosférico (método de exposición, análisis semanal del tamaño de las partículas, medición de la concentración real varias veces al día, condiciones ambientales) son idénticos a los de la prueba de 28 días y se detallan en nuestra ficha informativa n.º 412 de la OCDE.
Parámetros evaluados
Seguimiento clínico : observaciones diarias, peso corporal, ingesta de alimentos y agua durante toda la duración del estudio.
Examen oftalmológico : se realiza antes del inicio del ensayo y al finalizar el mismo. Detecta daños oculares relacionados con el contacto directo con la atmósfera de exposición.
Análisis biológicos : hematología completa y bioquímica clínica.
Lavado broncoalveolar : recomendado cuando el tracto respiratorio inferior es el sitio principal de depósito. Permite cuantificar la respuesta inflamatoria pulmonar antes de que las lesiones sean histológicamente evidentes.
Necropsia, pesaje de órganos e histopatología : examen completo del árbol respiratorio, desde las fosas nasales hasta los alvéolos, y de los órganos sistémicos.
Investigaciones adicionales : la guía permite la integración, según los aspectos a tratar, de un estudio cinético, biomonitoreo, pruebas de función respiratoria, medición de la retención de sustancias poco solubles y observación de cambios de comportamiento. Estos parámetros se definen durante la fase de diseño del estudio, nunca posteriormente.
Interpretación y consecuencias regulatorias
Los valores de referencia del Reglamento CLP para la STOT-RE se establecen precisamente sobre la base de un estudio de 90 días. Por lo tanto, la prueba 413 se aplica directamente a este estudio, sin la extrapolación requerida por un estudio de 28 días, lo que supone una ventaja real, ya que esta extrapolación suele ser un punto de controversia para el evaluador.
| aptitud física | Categoría 1 | Categoría 2 |
|---|---|---|
| Gas | C ≤ 50 ppmV/6 h/día | 50 < C ≤ 250 ppmV/6 h/día |
| Vapores | C ≤ 0,2 mg/L/6 h/día | 0,2 < C ≤ 1,0 mg/L/6 h/día |
| Polvo, niebla, humo | C ≤ 0,02 mg/L/6 h/día | 0,02 < C ≤ 0,2 mg/L/6 h/día |
En virtud del reglamento REACH, la evaluación de la exposición subcrónica se convierte en un requisito de notificación estándar cuando se supera el umbral de 100 toneladas anuales por entidad informante, centrándose principalmente en la vía respiratoria cuando corresponde al escenario de exposición real. El NOAEC resultante también sirve de base para el cálculo de los límites de exposición ocupacional.
Sectores y aplicaciones afectados
- Industria química : sustancias volátiles, gases, disolventes y polvos de gran volumen.
- Materiales, polímeros y nanomateriales : evaluación de la retención pulmonar de partículas poco solubles.
- Biocidas y productos fitosanitarios : expedientes de aprobación de sustancias activas.
- Productos de limpieza, aerosoles y propelentes : para uso doméstico o profesional repetido.
- Salud y nutrición animal : exposición laboral al polvo de premezclas.
¿Por qué utilizar YesWeLab?
Un estudio de inhalación de 90 días combina los dos desafíos más costosos de la toxicología regulatoria: la duración y la complejidad técnica de la exposición. Trece semanas de generación de una atmósfera controlada, monitoreada y documentada diariamente, representan un compromiso que muy pocos laboratorios pueden cumplir y que ninguna industria está dispuesta a repetir.
Le ponemos en contacto con laboratorios asociados equipados para la exposición por inhalación y que operan de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio, condición necesaria para que el estudio sea admisible en un expediente reglamentario.
Nuestra intervención radica precisamente en el punto donde modifica el resultado del estudio: validar la idoneidad de la vía respiratoria, decidir entre 28 y 90 días, determinar el plan de concentración y, lo más importante, elegir las pruebas complementarias que se incluirán desde el principio: lavado broncoalveolar, retención pulmonar y pruebas funcionales. Estas decisiones son irreversibles una vez iniciado el estudio.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es el plazo previsto para una prueba OECD 413?
Trece semanas de exposición, precedidas por el desarrollo y la caracterización del sistema de generación de atmósfera, y seguidas por el estudio histopatológico y la redacción del informe. Un plazo total de nueve a quince meses es realista, y la disponibilidad de instalaciones de inhalación suele ser el factor limitante.
¿Es necesario realizar previamente un análisis OECD 412?
Se recomienda encarecidamente realizar un estudio preliminar de determinación de concentración en ausencia de datos. Esto evita el escenario más costoso: una concentración elevada mal calibrada que hace que el grupo sea ininterpretable después de trece semanas de exposición. Si su tonelaje supera inmediatamente las 100 toneladas anuales, es preferible una fase preliminar corta a una prueba 412 completa.
¿Qué revela el estudio de la retención pulmonar?
Para materiales poco solubles, mide la acumulación progresiva en los pulmones y la capacidad de eliminación del organismo. Este es un parámetro crucial para polvos y partículas, y solo puede evaluarse durante un período prolongado.
¿Es suficiente un estudio de 28 días?
Cumple con el requisito aplicable para volúmenes entre 10 y 100 toneladas por año. Para volúmenes superiores, se requiere un estudio de 90 días, y la prueba 412 no es un sustituto: su período de observación no permite observar la retención pulmonar ni detectar efectos de desarrollo lento.
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